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Sommaire du chapitre 8 : Primo-infection

On estime à 5 200 le nombre de nouveaux patients infectés par le VIH par an en France mais seulement une minorité d’entre eux sont dépistés dès la primo-infection (1). L’analyse des notifications obligatoires de l’infection par le VIH permet maintenant de mieux préciser le nombre d’infections récentes dépistées et leurs caractéristiques épidémiologiques : en 2004, 23 % des personnes dépistées étaient infectées depuis moins de 6 mois, dont la moitié contaminée par des rapports homosexuels (données InVS 2005).

DIAGNOSTIC DE PRIMO-INFECTION

Le diagnostic doit être évoqué devant des signes cliniques compatibles avec un syndrome viral aigu, et/ou en l’absence de symptômes, après toute situation à risque de transmission rétrovirale, en particulier en cas d’infection sexuellement transmissible (IST) récente. Le diagnostic, à ce stade précoce d’infection, repose sur les tests Elisa « duo » dépistant dans le même temps les anticorps anti-VIH et l’antigène p24. En l’absence de test duo, si la sérologie est négative, la recherche d’une antigénémie p24 reste d’actualité, si la mesure de l’ARN VIH n’est pas rapidement réalisable.

Définition des primo-infections à VIH

 Infection « aiguë » : Elisa négatif ou faiblement positif, avec Western-blot négatif ou incomplet (≤1 bande), et Ag p24 ou ARN VIH positif.

 Infection « récente » : Elisa positif avec Western-blot incomplet (≥2 bandes, avec présence de l’anticorps anti-p24 associé à un anticorps anti-gp160 ou anti-gp120 ou anti-gp41) et ARN VIH positif.

FACTEURS PREDICTIFS DE PROGRESSION DES PATIENTS NON TRAITES AU STADE DE LA PRIMO-INFECTION

En France, la majorité des patients ne sont pas traités au moment du diagnostic de primo-infection à VIH : ainsi, dans la cohorte ANRS PRIMO, seulement 22 % des patients recevaient un traitement antirétroviral précoce en 2005. Dans une étude récente des patients non traités de cette cohorte, le risque estimé de progression immunologique (lymphocytes T CD4+ <350/mm3) est élevé, puisqu’il atteint 25 % [IC 95 %, 18 % - 32 %] à un an et 34 % [IC 95 %, 25 % - 42 %] à 2 ans (2).

Les facteurs prédictifs de progression sont liés au statut immuno-virologique au moment de la primo-infection : ainsi, un niveau bas de CD4+ et un niveau élevé d’ADN VIH sont associés de façon indépendante à un risque élevé de progression. En effet, un taux de CD4+ inférieur à 500/mm3 est associé à un risque de progression de 77 % [IC 95 %, 62 % - 93 %] à 2 ans, comparé à seulement 5 % [IC 95 %, 0.0 % - 12 %] pour des CD4+ supérieurs à 750/mm3. La valeur pronostique de l’ADN VIH sur la progression immunologique est également importante à considérer, ce d’autant que les CD4+ sont bas (2,3). La mesure de ce paramètre devrait être prise en compte dans la décision thérapeutique ; elle est systématique dans la cohorte ANRS PRIMO.

INTÉRÊT D’UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL PRÉCOCE

Les arguments en faveur d’un traitement précoce sont d’ordre clinique, virologique et de santé publique (4-6).

La primo-infection se caractérise par une phase de réplication virale intense associée à une dissémination virale rapide et à des altérations précoces du système immunitaire (7).

L‘objectif d’un traitement précoce est de limiter la dissémination virale, de traiter les symptômes de primo-infection et de prévenir la constitution rapide d’un déficit immunitaire sévère. Les essais thérapeutiques comportant une multithérapie antirétrovirale, bien que non comparatifs, montrent qu’effectivement, une réponse virologique optimale peut être obtenue chez plus de 90 % des patients observants au traitement, parallèlement à la remontée des CD4+ au-dessus de 500/mm3 (8,9). L’efficacité du traitement sur la charge virale intracellulaire est, à ce stade, plus importante qu’au stade chronique (10).

D’autres arguments de santé publique plaident également en faveur d’une intervention thérapeutique précoce, en raison du risque très élevé de transmission sexuelle du VIH à cette phase (11).

RISQUES ET LIMITES D’UN TRAITEMENT ANTIRÉTROVIRAL PRÉCOCE

 La toxicité possible du traitement reste un facteur limitant important de sa prescription, bien que les molécules récentes aient des profils de toxicité immédiate et à moyen-long terme plus favorables (12).

 La prescription d’un traitement au moment de la découverte de l’infection, où l’individu est psychologiquement fragile, peut entraîner des difficultés d’adhésion, aggravées par les effets indésirables, avec le risque d’apparition de mutations de résistance aux antirétroviraux limitant les options thérapeutiques ultérieures (6,13).

 Le bénéfice immunologique d’un traitement précoce, en terme de préservation des réponses immunes spécifiques anti-VIH, est controversé, en l’absence de données comparatives dans des études contrôlées (14-16).

 Les tentatives de stimulation et/ou d’amplification des réponses CD4+ et CD8+ anti-VIH par différentes immuno-interventions (vaccination, interruptions séquentielles, interféron) ne se traduit pas par un meilleur contrôle de la charge virale après arrêt du traitement (17-21).

 Le délai optimal pour initier un traitement reste discuté : une étude ouverte récente montrait un bénéfice persistant à plus long terme chez les patients ayant reçu un traitement transitoire, débuté au cours d’un primo-infection aiguë, comparé à ceux ayant débuté plus tardivement (22). D’autres données ne montraient pas de différence sur le niveau de rebond viral après un arrêt thérapeutique en fonction du moment d’initiation de celui-ci (23).

DUREE DE TRAITEMENT ET MODALITES D’ARRET

La prescription d’un traitement prolongé dès la primo-infection apparaît incertaine : dans la cohorte PRIMO, 48 % des patients avaient interrompu leur traitement au moins un mois, deux ans après l’initiation de celui-ci et 64 % trois ans après (24). De plus, la description de patients capables d’un contrôle viral prolongé après l’interruption thérapeutique avait suscité en 2000 des interrogations sur le bénéfice d’un traitement transitoire (25).

Des études récentes ont évalué l’évolution immunologique et virologique après arrêt d’un traitement précoce durant au moins 12 mois, précédé par différentes modalités d’arrêt (17-21,26-27). Il apparaît que peu de patients présentent un contrôle viral spontané et prolongé après l’arrêt, quelles qu’en soient ses modalités. Dans l’essai ANRS PRIMSTOP, le niveau de rebond viral était proche au cours des interruptions successives et n’était pas influencé par la réponse immune spécifique ; 23 % des patients présentaient six mois après l’arrêt une charge virale inférieure à 1000 cp/ml (19). Dans l’essai contrôlé QUEST évaluant une vaccination par ALVAC +/- Remune, le pourcentage de patients ayant une charge virale inférieure à 1000 cp/ml six mois après l’arrêt ne différait pas entre les patients du groupe contrôle (22 %) et les vaccinés (17 %) (18). Dans l’essai contrôlé ANRS PRIMOVAC évaluant une immunothérapie par l’interleukine-2 associée ou non à deux vaccins VIH (ALVAC et lipopeptides), l’évolution après l’arrêt thérapeutique ne différait pas significativement entre les patients, mais il existait une tendance en faveur d’un rôle bénéfique des réponses immunes dans le contrôle virologique (20).

Pour conclure, en dehors de rares cas rapportés de patients n’ayant pas de rebond viral à court terme après l’arrêt d’un traitement débuté pendant la primo-infection, les études récentes ne montrent pas de différence importante du niveau de charge virale entre des patients traités ayant interrompu leur traitement et des patients non traités issus de cohortes historiques, avec les limites de la comparabilité des patients traités ou non (23).

Il n’existe par ailleurs aucune étude permettant de proposer une durée fixe de traitement. Dans la cohorte PRIMO et dans l’essai PRIMOVAC, la durée de traitement n’influençait pas l’évolution virologique après l’arrêt.

L’essai randomisé international SPARTAC, qui a débuté en 2005, a pour objectif de comparer l’évolution immunologique à moyen terme entre des patients traités transitoirement 3 mois ou 12 mois, et des patients non traités, après un diagnostic d’infection aiguë ou récente. Il devrait permettre de répondre à la question du bénéfice d’un traitement, en terme d’évolution du taux de CD4+ et de durée d’épargne thérapeutique, chez les patients traités ou non au cours d’une infection aiguë ou récente.

RECOMMANDATIONS

Nécessité d’une prise en charge rapide des primo-infections

La restriction récente des indications thérapeutiques au cours de la primo-infection aux patients les plus sévèrement atteints ne doit pas retarder le dépistage et la prise en charge de l’ensemble des personnes nouvellement contaminées par le VIH. Le dépistage du VIH associé à celui des autres IST et des hépatites virales, et la réalisation d’un bilan VIH initial rapide, demeurent une priorité à titre individuel et collectif afin de limiter le risque majoré de transmission du VIH au cours de cette phase où la virémie est élevée. Un effort important doit être réalisé pour dépister le ou les partenaires récents, compte tenu du délai court de contamination. Le médecin doit insister sur les méthodes de prévention de la transmission du virus par voie sexuelle, compte tenu du risque élevé de transmission virale, qui peut en soi faire discuter un traitement immédiat chez certains patients (IIC).

Indications du traitement antirétroviral

Au cours de la primo-infection, le traitement est recommandé dans les deux situations suivantes :

 chez les patients présentant des symptômes sévères, en particulier neurologiques, et/ou durables, et/ou en cas d’infection opportuniste (IIA)

 chez les patients ayant un déficit immunitaire modéré à sévère au moment du diagnostic comme au cours de l’infection chronique.

Les données incitent à traiter tous les patients ayant un taux de CD4+ inférieur à 350/mm3 dès le diagnostic (IIA) – dont l’évolution spontanée est rarement favorable - et à proposer une surveillance rapprochée des patients non traités lorsque le niveau de CD4+ est inférieur à 500/mm3 (IIB).

Si un traitement est envisagé, l’information donnée aux patients doit être claire, complète et comprise, en particulier sur les bénéfices attendus du traitement mais aussi sur les effets indésirables Un effort particulier doit être porté sur l’éducation thérapeutique, comme pour un premier traitement en phase chronique, pour optimiser l’adhésion.

Dans les autres cas de primo-infection pauci-symptomatique, et en cas de primo-infection asymptomatique ou de découverte d’infection récente (remontant à moins de six mois), un traitement précoce n’est pas recommandé (IIB).

Il est recommandé aux cliniciens de privilégier l’inclusion des patients dans les essais thérapeutiques s’ils existent et dans la cohorte ANRS PRIMO (INSERM U569 – Le Kremlin Bicêtre ; téléphone : 0149591975).

Test génotypique de résistance aux ARV

En France, la fréquence des virus résistants chez les sujets en primo-infection reste stable à 12,3 %, avec une fréquence de virus résistants aux INTI de 6 %, aux INNTI de 5,9 % et aux IP de 3,4 % (27). La réalisation d’un test génotypique à la recherche de virus portant des mutations de résistance est recommandée dans le bilan initial, d’une part dans le but d’adapter rapidement le traitement initial en cas de multirésistance et/ou d’échec virologique précoce, ou de prescrire un traitement différé adapté d’emblée (IIB), et d’autre part dans un but épidémiologique (surveillance de la fréquence de transmission des souches résistantes et identification du sous-type). La réponse virologique est en effet retardée et moins fréquente lorsque les patients sont traités avec une multithérapie qui ne prend pas en compte les mutations de résistance existantes.

Suivi clinique et biologique

En l’absence de décision de traitement, un suivi régulier des paramètres cliniques, immunitaires et virologiques doit être assuré tous les mois pendant les trois premiers mois chez les patients ayant un déficit immunitaire avec des CD4+ < 500/mm3, ou trois mois après le diagnostic chez les autres patients, puis tous les trois mois la première année, afin d’évaluer le risque de progression et d’estimer le niveau d’équilibre immuno-virologique atteint entre six mois et un an après la contamination. Ensuite, le suivi et les indications de traitement seront identiques à ceux des patients en phase d’infection chronique.

Modalités du traitement antirétroviral

Le traitement, s’il est indiqué, doit être instauré rapidement en expliquant au patient la nécessité d’une adhésion maximale. Il doit privilégier une trithérapie comportant un IP « boosté » par le ritonavir, pour des raisons de puissance, de rapidité d’effet dans une situation de réplication virale très active et d’épidémiologie virologique (IIB). De plus, le risque d’acquisition de résistances aux ARV est inférieur avec les IP qu’avec un INN, si l’adhésion est imparfaite dans ce contexte de début rapide de traitement. Ultérieurement, une simplification thérapeutique avec un INN pourra être proposée si elle semble justifiée, pour améliorer l’adhésion et la tolérance. En 2006, une immunothérapie par l’IFN- α ou par l’IL-2 n’est pas recommandée.

Durée du traitement antirétroviral et modalités d’arrêt

L’objectif est d’obtenir une charge virale plasmatique indétectable entre trois et six mois après le début du traitement, associée à une stabilité du taux de CD4+ au dessus de 500/mm3 (IIIC). Le traitement sera poursuivi ultérieurement pendant une période de 12 mois, suivie d’un arrêt de l’ensemble des antirétroviraux si les CD4+ sont supérieurs à 500/mm3, soit une durée totale de traitement de 18 à 24 mois (en arrêtant l’INN 14 jours avant les IN, s’il est inclus dans le schéma thérapeutique) (IIIC). La diminution des CD4+ est importante après l’interruption thérapeutique. Le suivi ultérieur du patient sera adapté au nadir des CD4+ au moment de la primo-infection, avec une indication de reprise du traitement selon les mêmes critères que dans l’infection chronique. Les interruptions thérapeutiques séquentielles, la vaccination thérapeutique et l’IL-2 n’ont pas fait la preuve de leur efficacité, et ne sont pas recommandés avant l’arrêt thérapeutique (IIA).

Points forts

 En 2004 en France, 23 % des personnes nouvellement dépistées étaient en phase de primo-infection récente, dont la moitié contaminée par des rapports homosexuels.
 Le risque de progression des patients non traités est important lorsque le taux de CD4+ est inférieur à 500/mm3 au moment de la primo-infection, et nécessite une surveillance rapprochée dès les premiers mois.

Le groupe d’experts recommande :
 de dépister le VIH devant toute infection sexuellement transmissible et devant toute prise de risque et de porter un effort particulier au dépistage des partenaires (C II) ;
 de réaliser un test génotypique de résistance pour tout diagnostic de primo-infection (B II) ;
 de prescrire rapidement un traitement antirétroviral comportant un IP/r aux patients ayant des symptômes sévères et durables et/ou en cas de déficit immunitaire avec des CD4<350/mm3 (A II). Il est proposé de traiter les patients pendant une durée de 18 à 24 mois, jusqu’à l’obtention d’une réponse immunologique stable avec des CD4+ >500/mm3 (B II). Le traitement sera repris ultérieurement en fonction du niveau de CD4+ au cours du suivi comme dans l’infection chronique (A I) ;
 d’insister sur le risque élevé de transmission du VIH au moment de la primo-infection et sur les modalités de prévention (A III) ;
 de continuer d’inclure les patients en primo-infection dans les essais et cohortes pour améliorer les connaissances thérapeutiques et épidémiologiques (A III).

Références

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