Dossiers > Le rapport d’experts 2010

Définitions

Que ce soit après l’introduction d’un premier traitement ou d’un traitement ultérieur, on distingue :

– la non-réponse au traitement, définie par une réduction de la charge virale plasmatique 1 mois après l’initiation du traitement, de moins de 2 log10 copies/mL s’il s’agit du 1er traitement, de moins de 1 log10 copies/mL s’il s’agit d’un traitement non totalement optimal prescrit en situation d’échec virologique avec multirésistance ;

– l’échec initial, défini par la persistance d’une charge virale plasmatique détectable (> 200 copies/mL confirmé 6 mois et > 50 copies/mL confirmé 12 mois après l’instauration du traitement). Le délai pour l’obtention d’une charge virale indétectable (< 50 copies/mL) est d’autant plus long que le niveau de la charge virale à l’initiation ou au changement de traitement est élevé ;

– le rebond virologique, correspondant à une remontée de la charge virale plasmatique > 50 copies/mL après une période de succès virologique confirmé sur deux prélèvements consécutifs.

Le rebond virologique confirmé doit être distingué d’un « blip » de la charge virale, qui correspond à une virémie transitoire de faible amplitude (détection d’une charge virale plasmatique comprise entre 50 et 1 000 copies/mL sur un prélèvement ; le prélèvement de contrôle réalisé dans les meilleurs délais, au plus tard un mois, retrouvant une charge virale < 50 copies/mL). Ce blip, parfois expliqué par la sensibilité de la technique de détection, correspond habituellement à un accident réplicatif ponctuel, souvent secondaire à un épisode de moindre observance [51] ou à un épisode infectieux intercurrent [52]. Son caractère isolé ou répété, chez un patient en première ligne de traitement, n’a pas de conséquence en termes de risque d’échec virologique ultérieur ou d’évolution des CD4. Hormis la vérification rapide de la charge virale, un blip chez un patient dont la charge virale était régulièrement < 50 copies/mL ne doit conduire à aucune autre intervention en dehors d’une action, si nécessaire, pour renforcer l’observance (BIIb). Il convient également de rechercher un problème d’ordre pharmacologique (absorption, interaction médicamenteuse).

Conséquences de l’échec virologique et indications de changement de traitement

L’échec virologique, lorsqu’il perdure, expose au risque d’accumulation de mutations de résistance, y compris dans les sanctuaires, d’enrichissement de la population virale en virus de tropisme non R5, de détérioration immunologique et de progression clinique.

L’ensemble de ces éléments conduit à recommander une intervention thérapeutique rapide en cas d’échec virologique, lorsque la charge virale est > 200 copies/mL (AIII), et ce quel que soit le niveau de lymphocytes CD4 (BIII).

Bien qu’on ne dispose pas de données aussi démonstratives dans la situation de charge virale confirmée comprise entre 50 et 200 copies/mL, il est recommandé de surveiller étroitement ces patients afin de discuter, dans cette situation, une modification du traitement ou son renforcement avec une molécule de préférence à haute barrière génétique (BIII). Dans cette situation particulière de charge virale confirmée entre 50 et 200 copies/mL, il n’y a pas de consensus sur le moment optimal d’intervention thérapeutique : une charge virale détectable basse (entre 50 et 200 copies/mL) n‘est pas obligatoirement le témoin d’un échec virologique et ne doit pas nécessairement conduire à un changement immédiat de traitement. De nombreux experts ne modifient pas le traitement dans cette situation sous couvert d’une surveillance rapprochée (CII).

Les éléments à prendre en compte dans la décision de changement de traitement chez les patients avec charge virale comprise entre 50 et 200 copies/mL sont :

– le niveau de la charge virale : lorsque la charge virale est confirmée à une valeur proche de 200 copies/mL ou supérieure, une intervention est souhaitable ;

– la durée pendant laquelle la charge virale est > 50 copies/mL : une confirmation sur plusieurs semaines d’une charge virale détectable, même si celle-ci est stable, doit amener à une évaluation pour intervention éventuelle ;

– l’évolution du niveau de la charge virale sur les contrôles successifs : une augmentation régulière de la valeur de la charge virale est habituellement le témoin d’un véritable échec virologique ;

– la nature du traitement en cours : possible temporisation si le schéma comporte un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir complètement actif au vu du génotype préthérapeutique ;

– le génotype de résistance : si celui-ci donne des résultats (amplification parfois non possible lorsque la charge virale est < 500 copies/mL), leur prise en compte guide la décision, avec possible temporisation si charge virale basse et absence de (nouvelle) résistance documentée ;

– l’historique antirétroviral : chez un patient avec historique de multiéchec, la décision d’intervention doit également prendre en compte tout l’historique antérieur et les options thérapeutiques ultérieures. Si le traitement actuel ne peut obtenir ou maintenir une charge virale indétectable, et s’il n’y a pas de véritable option de changement, le maintien, avec renforcement éventuel, du traitement en cours peut être envisagé si la charge virale reste basse et stable, en fonction des antirétroviraux du schéma.

Évaluation en présence d’un échec virologique

L’évaluation devant toute situation d’échec virologique, telle que définie page 63, doit comporter :

– l’évaluation de l’observance en portant une attention particulière aux facteurs associés à des difficultés d’observance [53] : syndrome dépressif, alcoolisme, conditions sociales précaires, troubles des fonctions cognitives [54] ;

– la recherche d’effets indésirables, notamment des troubles digestifs ou neurosensoriels, une asthénie, des modifications corporelles, un ictère, fréquemment associés à une rupture d’observance ;

– un interrogatoire sur l’ensemble des médicaments pris par le patient, prescrits ou non, en recherchant de possibles interactions médicamenteuses, en particulier les modificateurs du pH gastrique avec certains IP/r ;

– une vérification des résultats du test génotypique préthérapeutique pour s’assurer du caractère adéquat, sur le plan virologique, du traitement en cours. Un test génotypique de résistance (incluant l’évaluation du tropisme) réalisé sous le traitement ayant entraîné l’échec virologique (AII) et interprété selon les dernières recommandations du groupe AC11 de l’ANRS (www.hivfrenchresistance.org). Il n’y a pas d’indication à réaliser un test phénotypique de résistance, quelle que soit la méthodologie ou le système d’interprétation proposé (AIII). Si le test génotypique n’est pas contributif (absence d’amplification en raison d’une charge virale basse), on peut discuter, en concertation avec le virologue, un nouveau génotype sur le plasma au bout de 2 à 4 semaines de confirmation de l’échec virologique (CII) et/ou un génotype de résistance sur l’ADN proviral, si la technique est disponible (CIII). La détection de la résistance est toutefois moins sensible au niveau de l’ADN proviral que de l’ARN plasmatique (Delaugerre, CROI 2010, abstract 573) ; on ne peut tenir compte des mutations que si elles sont présentes et on ne peut rien conclure si elles sont absentes.

– La prise en compte des données de l’ensemble des génotypes de résistance réalisés chez le patient (génotype cumulé). Il existe en effet un archivage cellulaire des mutations de résistance, avec un risque de réapparition rapide de certaines mutations de résistance, en cas d’administration d’un traitement suboptimal. Si un patient a un historique d’échec virologique sous un traitement comportant efavirenz ou névirapine, ou raltégravir, ou FTC ou 3TC, il faut considérer qu’il existe une résistance à ces antirétroviraux, même si l’on ne dispose pas des résultats d’un test génotypique de résistance. Il peut parfois être utile de demander la réalisation, sur un (des) échantillon(s) de plasma stocké(s), d’un test génotypique de résistance. Les génotypes antérieurs doivent être impérativement réinterprétés au vu de l’algorithme le plus récent de l’AC11 de l’ANRS ;

– l’historique complet des antirétroviraux pris par le patient depuis le premier traitement, en repérant les intolérances graves ; – le niveau de CD4 actuel, depuis l’initiation du dernier traitement et au nadir, ainsi que le statut clinique sur le plan de l’infection VIH et des comorbidités ;

– un dosage plasmatique des concentrations résiduelles d’INNTI, de RAL et/ou d’IP, surtout si l’on évoque un défaut de puissance, d’observance, une interaction médicamenteuse ou une intolérance ;

– une identification des antirétroviraux actifs et des options de combinaison thérapeutique. Au terme de ce « bilan d’échec », plusieurs situations peuvent se présenter.

Conduite à tenir selon la situation d’échec virologique

Deux éléments essentiels doivent être pris en compte : la mise en évidence d’une « explication  » à l’échec virologique et les données du test de résistance génotypique actuel. Si le test génotypique met en évidence une ou des nouvelles mutations de résistance, tout ou partie du traitement en cours doit être modifié (voir page suivante).

Cause favorisant l’échec virologique identifiée

Si une cause favorisant l’échec virologique est identifiée, celle-ci doit être corrigée, en tenant compte des résultats du test génotypique (voir page suivante) :

– Difficultés d’observance : corriger les facteurs associés au défaut d’observance, lorsque cela est possible, proposer un travail d’éducation thérapeutique et d’aide à l’observance. Il faut insister particulièrement sur la prise en charge d’un syndrome dépressif, d’un alcoolisme, et sur la prise en charge psychosociale. Un changement de traitement ne constitue pas la réponse la plus appropriée dans ces situations d’inobservance [55]. Toutefois, si l’inobservance est liée à des effets indésirables, le changement de traitement peut améliorer l’observance. La simplification du schéma thérapeutique (en une prise/jour avec peu de comprimés) peut parfois être utile.

– Intolérance à l’un des antirétroviraux : changement pour une autre molécule de la même classe ou d’une classe différente, en l’absence de résistance. Tout changement de traitement dans ce contexte (absence de mutations sur le test génotypique de résistance) doit tenir compte de l’historique des génotypes antérieurs (s’ils sont disponibles), des éventuels échecs virologiques antérieurs et de la tolérance, afin d’éviter de modifier pour une ou des molécules insuffisamment actives ou mal tolérées.

– Taux plasmatique insuffisant au vu du résultat du dosage pharmacologique, et en l’absence de résistance : un ajustement des doses et/ou une adaptation et/ou modification des traitements associés, avec contrôle par de nouveaux dosages, peuvent s’avérer utiles. Une modification du traitement antirétroviral peut également se discuter.

Échec virologique avec mise en évidence de nouvelle(s) mutation(s) sur le génotype

La modification de traitement est nécessaire (AI), dans les meilleurs délais, afin de minimiser le risque d’accumulation de mutations de résistance (AII).

Si le traitement comporte un INNTI de 1re génération (efavirenz ou névirapine) ou un inhibiteur d’intégrase de 1re génération (raltégravir), l’arrêt de cet antirétroviral doit être réalisé dans les meilleurs délais pour minimiser le risque de résistance croisée avec les produits de 2e génération.

La réalisation d’interruptions thérapeutiques n’est pas recommandée, quelle que soit la situation immunovirologique (AII) [56, 57].

Une réunion multidisciplinaire associant au moins clinicien(s), virologue(s) et pharmacologue(s) est souhaitable pour faciliter l’orientation du nouveau traitement, et les modalités du suivi ultérieur (dosages notamment). Tous les praticiens, quelle que soit leur condition d’exercice, doivent solliciter, si nécessaire, un avis spécialisé auprès d’une structure de concertation pluridisciplinaire au sein de leur COREVIH.

Après le changement de traitement, un contrôle précoce (1 mois) de la charge virale et de la tolérance sous le nouveau traitement est nécessaire, le délai pour l’obtention d’une charge virale indétectable dépendant du niveau de charge virale au changement de traitement.

Possibilité de proposer un nouveau schéma actif

La situation optimale est celle où l’on peut construire un schéma thérapeutique comportant de préférence trois médicaments actifs, sur la base de l’historique thérapeutique et du génotype cumulé (AII). Doit être considéré comme actif un antirétroviral :

– appartenant à une classe non encore utilisée ;

– appartenant à une classe déjà utilisée mais pour lequel le ou les génotypes de résistance actuels (et cumulés) montrent l’absence de résistance ou de résistance possible à cet antirétroviral.

Un changement partiel du traitement est parfois possible, lorsque le changement survient précocement dans l’histoire de l’échec (CV modérément élevée, pouvant arbitrairement être fixée entre 200 et 10 000 copies/mL), et que le génotype actuel et cumulé montre l’absence de mutation de résistance à une partie des antirétroviraux du schéma en cours. Rappelons toutefois que, en présence d’échec virologique sous un traitement comportant efavirenz ou névirapine, ou raltégravir, ou FTC ou 3TC, il faut considérer qu’il existe une résistance à ces antirétroviraux, même si le génotype ne met pas en évidence de résistance.

Avec la disponibilité de six classes d’antirétroviraux, l’objectif de réobtention d’une suppression virologique maximale est aujourd’hui possible dans la grande majorité des cas, y compris chez les patients avec un long historique antirétroviral et la présence de résistance génotypique à plus d’une classe.

Il convient de privilégier, chaque fois que possible, les combinaisons qui ont été évaluées dans des essais cliniques.

Les facteurs associés à une plus grande chance de succès virologique du nouveau traitement sont une charge virale modérément élevée (< 30 000 copies/mL), un taux de CD4 élevé, l’utilisation d’un inhibiteur de protéase potentialisé par ritonavir, l’utilisation d’une nouvelle classe d’antirétroviraux non antérieurement reçue par le patient.

Situation de multirésistance

Cette situation, de moins en moins fréquente chez les patients mis au traitement après 2002-2003, peut être définie par la présence d’une résistance aux trois classes historiques, avec multirésistance aux INTI (≥ 3 TAM + 184V ou K65R + 184V), résistance aux INNTI et mutation(s) majeure(s) de résistance aux IP.

a) L’objectif idéal reste l’association de 3 médicaments actifs, le traitement devant comporter 1 IP/r actif (darunavir/r ou tipranavir/r), associé à deux autres molécules complètement actives [58-66]. le choix de ces deux autres molécules actives doit se faire parmi :

• l’étravirine. Cet INNTI restant fréquemment actif malgré une résistance à efavirenz et/ ou névirapine ;

• le raltégravir. Celui-ci doit être considéré comme un produit pleinement actif chez tous les patients naïfs pour la classe des inhibiteurs d’intégrase. En raison d’un risque élevé (> 80 %) d’émergence de mutations de résistance en cas d’échec virologique, l’association au raltégravir d’au moins deux antirétroviraux actifs est impérative.

• le maraviroc. À condition qu’un test de tropisme démontre l’absence de virus de tropisme X4 ou dual/mixte sur l’échantillon testé à l’occasion de l’échec virologique.

• l’enfuvirtide. Bien que pleinement actif chez tous les patients naïfs pour la classe des inhibiteurs de fusion, l’inconvénient de l’administration sous-cutanée biquotidienne de cet antirétroviral conduit à le proposer uniquement dans les situations où il n’y a pas possibilité d’avoir, par ailleurs, trois molécules pleinement actives,

• un ou plusieurs INTIs. En cas de multirésistance aux INTIs (≥ 3 TAM + 184V), il peut persister une activité résiduelle d’abacavir et surtout de ténofovir. Toutefois, le maintien d’INTIs en cas de multirésistance à cette classe d’antirétroviraux ne se justifie probablement plus, lorsque d’autres antirétroviraux pleinement actifs sont disponibles. Il faut noter que tous les essais cliniques réalisés avec les nouveaux antirétroviraux au cours de la période 2002- 2009 ont comporté un traitement optimisé avec INTIs, suggérant leur possible contribution à l’efficacité observée. Compte tenu de leurs excellentes tolérance et facilité d’utilisation, le maintien de lamivudine ou emtricitabine, en présence de mutation M184V, peut être envisagé, non pas dans un but de renforcement de l’activité antivirale du nouveau traitement, mais de maintien d’une capacité réplicative virale diminuée. En pratique, la décision du maintien ou non d’INTIs doit peser le bénéficie potentiel (activité résiduelle, fitness, peu de comprimés supplémentaires) et le risque (toxique essentiellement).

L’association de 2 IP/r n’est pas recommandée (AII).

Il est recommandé de toujours vérifier les interactions médicamenteuses, d’adapter les posologies si nécessaire, et de réaliser une surveillance des dosages pharmacologiques.

Si plusieurs options sont disponibles, le choix dépendra de plusieurs critères dont la simplicité de la combinaison, le risque de toxicité, le coût, les interactions médicamenteuses, les combinaisons thérapeutiques de sauvetage ultérieur.

L’objectif idéal de trois molécules actives doit être d’autant plus recherché que la charge virale est élevée. Si la charge virale est modérément élevée (< 10 000-30 000 copies/mL) et qu’une combinaison triple ne soit pas réalisable, l’utilisation de deux molécules pleinement actives, dont un IP/r, peut être suffisante pour l’obtention d’une suppression virologique maximale (CV < 50 copies/mL).

Les essais thérapeutiques réalisés avec les nouvelles molécules actives (tipranavir/r, darunavir/r, étravirine) et/ou les molécules des nouvelles classes (raltégravir, maraviroc) ont mis en évidence, chez les patients ayant au moins deux molécules actives, des taux de succès virologique (charge virale < 50 copies/mL) proches de ceux obtenus chez les patients en 1re ligne de traitement (70-75 %) : dans l’essai TRIO, la combinaison de darunavir/r (600/100 mg x 2/j), étravirine et raltégravir, avec ou non INTIs et enfuvirtide, a permis d’obtenir une charge virale < 50 copies/mL chez 86 % des patients à la 48e semaine [66].

b) Si l’évaluation amène à considérer qu’aucun ou au maximum un seul médicament est actif, il paraît dans la majorité des cas préférable d’éviter d’utiliser la seule molécule active restante même si elle appartient à une classe non encore utilisée. Cette situation est cependant devenue exceptionnelle. Bien qu’exceptionnelles, ces situations doivent être dépistées et prises en charge. Un avis spécialisé est fortement recommandé, si nécessaire auprès d’un centre de référence, avec possibilité pour ces patients d’accéder à des molécules en développement, dans le cadre d’essais cliniques. Chaque COREVIH doit organiser la concertation pluridisciplinaire pour la prise en charge de ces patients en multiéchec avec option thérapeutique limitée : ces concertations doivent être ouvertes aux praticiens plus isolés (exerçant en dehors des gros centres), en particulier par l’organisation de téléconférences.

b-1) Si le taux de lymphocytes CD4 est > 200/mm3, et si le génotype montre une résistance à l’ensemble des médicaments prescrits, il est recommandé de ne pas modifier le traitement, en surveillant le taux de lymphocytes CD4, la survenue de manifestations cliniques et en pesant le risque de voir s’accumuler des mutations de résistance supplémentaires. Les études de cohorte ont montré que le maintien d’un taux de CD4 stable malgré une telle situation d’échec virologique s’accompagnait d’un risque faible de progression clinique [67].

b-2) Si le taux de lymphocytes CD4 est < 200/mm3, avec risque de progression clinique, le maximum doit être fait pour essayer d’optimiser le traitement, en recyclant les molécules déjà utilisées, et en les associant. Il faut pour cela considérer l’ensemble des médicaments déjà utilisés ou supposés d’activité limitée, en tenant compte des problèmes de toxicité et d’interactions, en maintenant les molécules ayant une activité résiduelle ou diminuant la capacité réplicative (lamivudine, emtricitabine) [68]. Il est conseillé d’adapter les doses des IP/r, sous couvert de dosages plasmatiques, dans la limite des concentrations considérées comme pouvant garder une activité sur des souches multirésistantes (concept de GIQ) [69]. Chez ces patients, le maintien d’une charge virale < 10 000 copies/mL est associé à un moindre risque de progression ou de décès, ou de chute des CD4.

Chez les patients avec CD4 < 100/mm3, et risque élevé de progression clinique, l’addition d’une seule molécule réduit ce risque, car l’impact même transitoire sur la réduction de la charge virale et/ou l’augmentation des CD4 entraîne un bénéfice clinique (CI) [70].

L’attitude de recyclage/optimisation avec les molécules existantes doit être comprise du patient. Elle peut permettre de « gagner du temps » pour bénéficier ultérieurement d’un nouveau schéma thérapeutique comportant deux molécules actives, si leur développement se fait dans des délais raisonnables.

Il convient dans tous les cas de mettre en balance, d’un côté, le bénéfice même marginal du maintien d’un traitement antirétroviral non optimal qui permet de limiter la réplication et de diminuer la capacité réplicative et, de l’autre côté, le risque d’accumulation de mutations de résistance qui pourrait compromettre encore plus la « construction » d’un schéma thérapeutique actif lorsque de nouvelles molécules seront disponibles.