Dossiers > Le rapport d’experts 2010

Anomalies hépatiques précoces

Elles peuvent apparaître dans les premiers jours de traitement antirétroviral. Parmi les différentes classes, les INNTI et les IP essentiellement métabolisés par le foie sont les antirétroviraux les plus susceptibles d’induire des anomalies hépatiques.

Parmi les INTI, l’abacavir, également métabolisé au niveau hépatique, peut parfois être hépatotoxique. Le mécanisme physiopathologique de la toxicité hépatique de la névirapine et de l’abacavir est immuno-allergique et se manifeste par une réaction d’hypersensibilité avec une fièvre et des signes cutanés parfois sévères (rashs), imposant l’arrêt du traitement.

Des facteurs prédisposant à ces manifestations d’hypersensibilité ont été identifiés. Il s’agit, pour la névirapine, d’un taux de CD4 supérieur à 250/mm3 chez les femmes, à 400/mm3 chez les hommes et de la présence de l’allèle HLA-DRB1*0101 et, pour l’abacavir, de la présence de l’allèle HLA B*5701.

Des anomalies hépatiques précoces ont également été observées avec l’efavirenz. Elles sont en règle générale peu sévères et associées à des manifestations cutanées. L’étravirine ne semble pas avoir de toxicité hépatique [32]. Les IP ont, en général, une meilleure tolérance hépatique que les INNTI. Cependant, une hépatotoxicité précoce a été rapportée avec le tipranavir/r avec une fréquence supérieure à celle des autres IP/r.

L’hyperbilirubinémie libre observée sous indinavir/r ou atazanavir/r est liée à une interaction avec l’UGTA1 et ne témoigne pas d’une toxicité hépatique. Les patients atteints d’hépatite chronique C et/ou B ont un risque plus élevé d’hépatotoxicité médicamenteuse et, en cas de cirrhose, les INNTI et les IP/r peuvent voir leurs propriétés pharmacologiques modifiées, avec des conséquences potentielles en termes d’efficacité antirétrovirale et de toxicité.

Les perturbations du bilan hépatique sont fréquentes après l’initiation d’un traitement antirétroviral. Elles doivent être interprétées avec prudence et peuvent être dues à une toxicité médicamenteuse, mais aussi à une moins bonne tolérance de l’hépatite B liée à l’amélioration de l’immunité cellulaire, à une séroconversion de l’Ag HBe ou encore à une réactivation du virus B. En l’absence de pathologie intercurrente et après avoir éliminé une étiologie médicamenteuse, l’hypothèse d’une restauration immune peut être évoquée devant des altérations hépatiques, en particulier chez des patients présentant une immunodépression profonde.

Anomalies tardives métaboliques

Épidémiologie

Les patients infectés par le VIH présentent un risque important de stéatose : 30-40 % avec une implication possible des INTI [47]. La présence d’une lipodystrophie ou d’une inflation du tissu adipeux viscéral est un facteur de risque de stéatose. La stéatose isolée est à faible risque métabolique, et est surtout de type macrovacuolaire.

La présence de signes d’inflammation et de lésions hépatocytaires (ballonisation, nécrose) associées à une stéatose macrovacuolaire ou mixte signe la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) avec un risque significatif d’évolution de la fibrose vers la cirrhose et ses complications. Diagnostic

La recherche d’une stéatose est conseillée chez les patients présentant des troubles métaboliques ou une élévation inexpliquée des transaminases.

La recherche d’une stéatose utilise en général des méthodes d’imagerie (échographie ou scanner) assez peu sensibles (stéatose > 30 %) ou l’IRM. La suspicion de NASH peut faire discuter une biopsie hépatique. Les tests non invasifs pour le diagnostic de NASH n’ont pas été validés chez les patients infectés par le VIH, alors que l’évaluation non invasive d’une fibrose peut être réalisée par les tests sanguins habituels ou par élastométrie impulsionnelle (Fibroscan).

Un niveau de fibrose élevé (F3 ou F4) ou une discordance entre les tests sanguins de fibrose et l’élastométrie peuvent justifier une biopsie pour évaluer la sévérité des lésions.

Traitement

Le respect des règles hygiéno-diététiques, bénéfiques dans la population générale, doit être vigoureusement recommandé et le patient aidé dans leur mise en oeuvre : exercice physique régulier, régime équilibré et hypocalorique en cas de surpoids. Elles permettent de diminuer la résistance à l’insuline qui constitue un facteur de risque supplémentaire et important de fibrose. Certains INTI comme la stavudine et la didanosine doivent être remplacés (A1b). Des traitements visant à diminuer la résistance à l’insuline comme la metformine et les thiazolidinediones se sont révélés décevants sur la régression des lésions de NASH et de fibrose dans la population non infectée par le VIH, alors qu’ils avaient un effet bénéfique sur la résistance à l’insuline et les transaminases. Des traitements par acide ursodésoxycholique, vitamine E ou L-carnitine sont en cours d’évaluation dans la population non infectée et semblent prometteurs.

Patients co-infectés VIH-VHC

Le risque de stéatose dépend du génotype du VHC : jusqu’à 70 % pour les génotypes 3 et de l’ordre de 30-40 % pour les autres génotypes. La stéatose présente en cas de VHC génotype 3 est essentiellement viro-induite et n’est donc pas associée à une résistance à l’insuline. Elle régresse sous traitement. Pour les autres génotypes, la stéatose est largement d’origine métabolique, associée à la résistance à l’insuline, aux autres paramètres dysmétaboliques, et également à la prise de zidovudine, didanosine et stavudine [48].

Chez les patients co-infectés, la stéatose présente souvent une composante de microstéatose indiquant une toxicité mitochondriale probable. Le degré de la stéatose est associé à la sévérité et au taux de progression de la fibrose. Par contre, la stéatose ne modifie pas le taux de réponse au traitement anti-VHC chez les patients co-infectés.

Hyperplasie nodulaire régénérative

L’hyperplasie nodulaire régénérative est une entité anatomopathologique rare dont les mécanismes physiopathologiques restent mal définis. Elle est considérée comme une maladie vasculaire du foie à l’origine de troubles de perfusion hépatique.

Certains territoires mal perfusés s’atrophient au profit de territoires normalement perfusés sièges d’une régénération nodulaire hépatique. Ces anomalies de perfusion pourraient être dues à des troubles de la coagulation entraînant une thrombose des veinules portales, à des médicaments comme la didanosine, ou encore à des affections inflammatoires diverses [50]. Cette hépatopathie évolue rarement vers la fibrose et la cirrhose, mais elle est souvent responsable d’une hypertension portale parfois très sévère [49]. Un déficit en protéine S, récemment mis en évidence chez ces patients, pourrait expliquer la survenue d’une entité histopathologique propre aux patients VIH : l’HIVOP (veinopathie oblitérante portale liée au VIH).