Développement des antirétroviraux chez les personnes naïves de traitement

Les traitements requis pendant l’infection par le VIH peuvent différer selon la phase de la maladie et surtout, selon le nombre de lignes thérapeutiques précédemment reçues par les personnes. Bien sûr, les besoins et demandes des personnes doivent à tout stade être pris en compte, particulièrement lorsque plusieurs choix de traitements sont possibles. Le TRT-5 s’est attaché à plaider le respect du rapport bénéfices/risques des traitements antirétroviraux à tout stade d’évolution de la maladie à VIH.

Le TRT-5 œuvre depuis sa création pour l’accès aux soins et aux traitements des personnes séropositives. À partir de l’arrivée des trithérapies hautement efficaces, le groupe a eu à cœur de rendre la mise à disposition des médicaments aussi précoce que sûre, quel que soit le dispositif d’accès (essais, ATU nominatives, ATU de cohorte, AMM). Ce plaidoyer était lié à deux types d’exigences :
– lors de l’arrivée des antiprotéases en 1996, la mise à disposition immédiate de médicaments constituait une urgence vitale pour les personnes séropositives ;
– ensuite, vis-à-vis des personnes en échappement aux traitements existants, qu’elles aient ou non reçu des mono ou bithérapies séquentielles.

Ce problème d’échappement a entraîné une course aux nouvelles molécules, processus pendant lequel le TRT-5, et plus largement les associations engagées dans le soin, ont ainsi acquis la réputation d’avocats des nouvelles molécules à tout prix, et au plus vite (advocacy en anglo-américain).

Pourtant, l’identification de nombreux effets indésirables, pointés par ces mêmes associations, a engagé une vaste réflexion sur le traitement antirétroviral de première ligne et les besoins de recherche chez les personnes naïves de traitement.

Initiation du premier traitement antirétroviral

Les questions de « comment initier un traitement antirétroviral (avec quelles molécules, quelles combinaisons ?) » et de « quand faut-il initier un traitement antirétroviral ?», autrement dit quelle est la conduite à tenir vis-à-vis des personnes dites « naïves », n’ont cessé d’animer les experts et ne sont toujours pas tranchées.

Très vite, la question de l’observance est apparue centrale, puisque c’est le premier facteur qui conditionne le succès thérapeutique d’un traitement suffisamment puissant [[Adherence to PI therapy and outcomes in patients with HIV infection, Patterson et al : Ann Intern Med, 2000, 133, p21-30.]], et que celle-ci est compromise par les effets indésirables ressentis par les patients [[Self reported symptoms after initiation of a PI in HIV infected patients and their impact on adherence to HAART, Duran et al : HIV Clinical Trials, 2001, 2, p 38-45.]]. Le défaut d’observance conduit rapidement, rappelons-le, à la multiplication virale et à l’échappement, l’échappement à l’échec voire à l’impasse thérapeutique avec un virus multirésistant et des risques aggravés de progression vers le sida.

Il a été établi que le premier traitement devait être puissant et contrôler rapidement la charge virale et aussi que le succès du premier traitement conditionnait le succès thérapeutique ultérieur : autrement dit, si la première ligne n’est pas la bonne, les risques de multiplier les changements de traitement par échecs successifs sont forts [[Prognostic importance of initial response n HIV INFECTED patients starting HAART : analysis of prospective studies, Chêne et al : Lancet, 2003, 362, p 679-686.]].
Le succès du traitement chez les naïfs requiert donc une adhésion proactive de la personne, qui en ayant compris les enjeux de l’observance, peut gérer contraintes et effets indésirables. Idéalement, la personne doit être prête !

Les diverses populations de personnes naïves de traitement

Près de 40 % des personnes qui entrent en phase sida découvrent leur séropositivité à cette occasion : la proposition de traitement ne peut attendre car ces personnes sont en danger de mort. Malgré une panoplie de médicaments importante et bien maîtrisée aujourd’hui, la mortalité pendant les 6 premiers mois de prise en charge est 9 à 16 fois supérieure à celle des personnes prises en charge précocement, et il faut plus de 2 ans pour que le sur-risque s’estompe [[Données INVS 2000-2002.]]. À la mise sous traitement, ces personnes peuvent développer un syndrome de reconstitution immunitaire qui doit être au maximum prévenu par un schéma adapté de traitement des maladies opportunistes et du VIH. La prise en charge doit certainement être améliorée mais dans tous les cas, la mise en œuvre d’un traitement antirétroviral efficace et puissant sur le plan virologique, tolérable sur le plan immunologique, et générant le moins possible d’interactions médicamenteuses avec les traitements des maladies opportunistes doit être recherchée [[Voir la brochure de la journée 2006 du TRT-5 sur la prise en charge tardive de l’infection par le VIH.]].

Cette population de personnes naïves, la plus urgente, ne doit pas faire oublier l’hétérogénéité des situations :
– le cas de personnes asymptomatiques, charge virale inférieure à 100 000 copies/ml, CD4 > 350/mm3, voire > 500/mm3 ont-elles besoin d’un traitement ? La question n’est pas totalement tranchée ;
– le cas des personnes ayant entre 200 et 350 CD4/mm3 : elles s’approchent de la zone dangereuse où le risque d’infections opportunistes devient important. Il faut les « préparer » et leur proposer un traitement anti-VIH.

Dans toutes les situations, dès qu’un traitement est instauré, il doit être efficace, et limiter contraintes et effets indésirables pour ne pas compromettre l’avenir thérapeutique lié au succès de cette première ligne.

Ainsi, pour des populations « naïves » qui semblent assez diverses, le socle minimal d’exigences est quasiment le même. Une attention particulière doit être de plus portée aux personnes prises en charge tardivement, en matière d’efficacité, de tolérance immunitaire et d’interactions médicamenteuses.

Situation actuelle

Les traitements peuvent-ils être efficaces ? Oui grâce à la panoplie de près de 25 médicaments anti-VIH. Cette efficacité permet d’exiger l’indétectabilité de la charge virale à 6 mois (moins de 50 copies/ml).

Les effets indésirables peuvent-ils être limités ? Oui, grâce à de nouveaux médicaments mieux tolérés, à une meilleure compréhension des effets indésirables, permettant leur anticipation et donc leur prévention ou leur gestion précoce.

Problématiques posées à la recherche pour les antirétroviraux destinés aux naïfs

Il est licite de dire que les nouvelles molécules ou stratégies en développement doivent faire aussi bien, sinon mieux, que l’existant. C’est bien dans l’éthique de la déclaration d’Helsinki, c’est bien sûr celle du TRT-5.

Les médicaments récemment développés sont tous des médicaments de l’échappement : le Fuzeon® ou T20 (seul médicament de la classe des anti-fusion), suivi de produits comme Kaletra®, Aptivus®, Prezista®, pour les antiprotéases, etravirine pour les non nucléosides et enfin l’émergence de nouvelles classes, les anti-intégrases (avec le raltégravir, Isentress®) et les anti-CCR5 (Celsentri® et vicriviroc). Ces derniers ont été toutefois rapidement testés chez des naïfs.

Cependant, si les personnes en échappement sévère ont besoin de nouveaux traitements, le nombre de personnes concernées est relativement faible et bien entendu doit le rester. Il représente 6 à 7 % des personnes traitées en France, quelques milliers donc dans notre pays, qui ont un besoin urgent de nouvelles molécules.

Les patients naïfs sont la grande majorité dans un monde où 40 millions de personnes sont séropositives, mais où seuls quelques millions de personnes sont traitées. Avec la politique d’accès universel, mais une épidémie qui galope, voilà un marché plus que prometteur pour les firmes.

Les études sur les populations naïves sont nécessaires pour s’assurer que l’autorisation du médicament à venir pourra prétendre à cette indication, avec des critères bénéfice/risque spécifiques à ces populations.

Il faut donc s’interroger sur les caractéristiques des essais en direction des personnes naïves, disposant d’une palette de « traitements de référence ».

Nous nous sommes intéressés au cas des personnes naïves avancées dans la maladie, particulièrement vulnérables. Pour elles :
– l’inclusion dans un essai clinique ne peut se faire que si la dose efficace est connue, pour ne pas risquer un échappement injustifiable. La dose toxique doit aussi être connue, pour ne pas exposer inutilement les personnes à des complications ;
– comme les nouveaux médicaments seront administrés en combinaison, cela implique qu’on connaisse au maximum les interactions médicamenteuses avec les autres antirétroviraux. Il faut s’assurer aussi qu’il y a co-administration possible avec les traitements des infections opportunistes.

Enfin il faut assurer un développement de produits adaptés non seulement à l’état des personnes, mais aussi à la population virale qui les affecte :
– il y a bien sûr des différences de sous-groupes viraux distribués géographiquement. Les antirétroviraux sont développés contre le sous-type B du VIH-1, qui affecte essentiellement les pays du Nord, et ne sont pas toujours efficaces sur tous les sous-types présents au Sud. C’est le cas, par exemple des non nucléosides, qui ne sont pas efficaces sur le VIH-2 ou le VIH-1 à sous-type O ;
– d’autre part, le virus évolue en fonction du stade de la maladie : en combinaison avec la molécule CD4 qui constitue son premier récepteur, il utilise un co-récepteur appelé CCR5 ou R5, majoritairement présent en début d’infection, mais aussi un autre co-récepteur CXCR4 ou X4, surtout utilisé par le VIH dans la maladie avancée et en phase sida. Un médicament développé pour les personnes naïves devrait donc tenir compte des caractéristiques virales.

Conduite des essais cliniques ces dernières années

D’une façon générale, nous avons assisté à une accélération du développement des nouvelles molécules antirétrovirales, que ce soit en modifiant les types d’essais (contraction des phases II et III en phases II/III) ou en déposant des « dossiers accélérés ».

Dans le champ du VIH, on constate une tendance à déposer un dossier d’enregistrement couvrant à la fois des indications pour les malades prétraités et les naïfs. Par ailleurs, de nouvelles molécules ciblant non seulement le virus mais aussi des éléments cellulaires humains ont été développées. Ceci est le cas notamment avec la mise au point de médicaments anti-CCR5 (cf. supra). Ce ciblage cellulaire pourrait être responsable d’une désorganisation physiologique à long terme dont nous ne savons encore rien.

Les essais conduits par les laboratoires n’ont pas discriminé entre naïfs et patients lourdement prétraités lors du développement de ces nouvelles molécules : notamment, alors que le rapport bénéfice/risque est différent pour ces deux populations, les critères d’inclusion et de succès n’ont pas été adaptés aux situations. Des personnes naïves à un stade avancé de la maladie ont ainsi été exposées dans certains pays à des molécules dont on ignorait presque tout. Confronté au mépris de certains laboratoires vis-à-vis de nos mises en garde sur les critères des essais, le TRT-5 a alerté l’EMEA (l’agence européenne du médicament) qui a convenu que la sécurité des patients ne pouvait être bradée [[Réponse de l’EMEA (CHMP) du 16 décembre 2004.]]. En accord avec l’avis émis par le Conseil national du sida (CNS) [[Avis rendu le 17 mars 2005, consultable sur www.cns.sante.fr]] qui a audité le TRT-5 le 10 février 2005 sur ses motifs d’alarme [[Présentation du TRT-5 au CNS (téléchargeable sur www.trt-5.org)]].
Le groupe a donc pris une position ferme sur la nécessaire sécurité qui doit être garantie par les critères d’inclusion dans les essais et de suivi à respecter chez les personnes VIH naïves de traitement en stade avancé de la maladie VIH.

L’ensemble des CCPPRB (actuellement CPP) [[CCPPRB : Comités consultatifs de protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale ; ils ont été remplacés dans le nouveau code de la santé publique de 2004 par les CPP : Comités de protection des personnes.]] [[Lettre du TRT-5 à l’Afssaps et au CCPPRB, novembre 2004.]] du territoire français a été alerté vis-à-vis des manquements des divers protocoles déposés par les trois laboratoires portant sur le développement des anti-CCR5.

La dualité entre le besoin rapide de nouvelles molécules chez les personnes en échappement grave, et la sécurisation du développement de nouveaux médicaments chez les naïfs, a été exposée par le TRT-5 dans une tribune du journal Le Monde [[Hugues Fischer et Corinne Taéron, « Sida, la course aux molécules », Le Monde du 14 avril 2005, reproduite pages 43-44.]] et a fait l’objet d’une présentation orale à la conférence mondiale de Toronto [[Hugues Fischer WEKC101, IAC Toronto 13-18 août 2006.]].

Résumé des prises de position du groupe TRT-5

– Lors des premiers essais chez les naïfs, à l’inclusion, le niveau de CD4 doit être supérieur à 200 et la charge virale inférieure à 100 000 copies/ml.

– Avant toute inclusion de personnes naïves avancées (< 200 CD4/mm3 et/ou en phase sida) dans un essai : la détermination de la dose efficace et tolérée chez l’homme doit être effectuée et les principales interactions médicamenteuses identifiées. - Critère principal de jugement : charge virale indétectable à 6 mois (< 50 copies/ml) et aussi baisse d’1 log minimum à 4 semaines, et à moins de 400 copies/ml à 3 mois de traitement. - Surveillance renforcée pour détecter les personnes qui ne répondent pas au traitement ou qui y échappent avec commutation vers un traitement de référence adapté. - Surveillance rapprochée des effets indésirables et commutation éventuelle si besoin. - Utilisation de molécules de l’essai en adéquation avec le type de virus infectant ces personnes. - Mise en place d’un plan de gestion des risques (PGR) étudiant les effets au long cours de molécules de nouvelles classes. - Si les premiers résultats sont un succès, alors il devient possible d’ouvrir d’autres essais avec des patients plus fragiles (taux de lymphocytes CD4 plus bas, charge virale plasmatique plus haute, présence de co-morbidités telles que maladies opportunistes ou hépatites virales), en gardant les critères principaux de jugement et les suivis de tolérance. Ainsi, les nouvelles stratégies de traitement pourront être correctement évaluées.

En tout état de cause, la recherche doit inclure un nombre suffisant de femmes pour connaître l’effet des nouveaux médicaments sur elles.