Recherche d’une rémission durable de l’infection par le VIH pour interrompre son traitement sans danger : les interruptions analytiques de traitements (IAT) en recherche HIV cure

Synthèse

• L’effort de recherche sur la rémission du VIH (HIV cure) s’est intensifié ces dernières années.
• Les Interruptions Analytiques de Traitement (IAT) sont un outil indispensable à la recherche HIV cure.
• Les essais impliquant une IAT posent d’importantes questions éthiques et pratiques, dont celles du consentement éclairé, des risques pour la santé de la personne et du risque de transmission.
• Le collectif attire l’attention des acteur.trice.s de la recherche HIV cure sur :
• l’importance d’une information claire et transparente donnée à la personne aussi bien sur les bénéfices raisonnablement attendus que sur les risques éventuels de la participation à la recherche,
• la nécessité d’un choix pesé, argumenté et discuté autour :
  • de critères d’inclusion des participant.e.s,
  • de l’arrêt et reprise du traitement antirétroviral afin de préserver l’état de santé actuel et futur des participant.e.s,
• l’impératif d’une information sur les risques de transmission et les moyens de protection disponibles. La PrEP (prophylaxie préexposition) par des antirétroviraux doit être proposée au(x) partenaire(s) des participant.e.s,
• les besoins en recherche sur les biomarqueurs prédictifs,
• l’inclusion des femmes et des personnes trans actuellement sous représentées dans les essais HIV cure.
• la nécessité de s’appuyer sur les associations communautaires et leurs représentant.e.s pour co-construire des protocoles acceptables et adaptés à la diversité des éventuels participant.e.s ainsi qu’à leur(s) partenaire(s).
• La recherche sur la rémission – tout comme la recherche vaccinale – suscite de grands espoirs pour la communauté des personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Nous engageons les acteur.trice.s de la recherche issu.e.s du secteur public et privé à continuer leur mobilisation dans ces domaines tout en se gardant de tout effet d’annonce prématuré.

Lors de la dernière journée scientifique[1] du TRT-5 CHV, « innovation entre espoir et guérison », (27 septembre 2022), le Pr Asier Saez-Círíon, qui dirige une équipe dans l’unité inflammation et Persistance du VIH de l’Institut Pasteur de Paris, le rappelait : le nombre d’essais Cure est en augmentation[2]. Ce phénomène s’inscrit dans un effort de recherche internationale sur la rémission du VIH (HIV cure) que l’on a vu s’intensifier ces dernières années. Un certain nombre de ces recherches impliquent des Interruptions Analytiques de Traitement, (IAT), en anglais, Analytical Treatment Interruption (ATI)) :  le/la participant.e à ce type de recherche, qui vit avec le VIH, arrête pour un temps et sous contrôle la prise de son traitement antirétroviral. Si l’intérêt des recherches HIV cure est évident, les essais impliquant une IAT posent de nombreuses et importantes questions éthiques.

Les recherches « HIV Cure »

Pour une très grande majorité de PVVIH qui ont accès aux soins et aux  traitements, le virus est contrôlé grâce un traitement antirétroviral efficace qui bloque la réplication du virus jusqu’à ce que la charge virale devienne indétectable dans le sang (sous le seuil de détection des tests de routine standardisés en laboratoire d’analyse médicale). Cependant, l’infection à VIH crée des réservoirs de cellules infectées qui persistent malgré l’efficacité des traitements. L’infection est alors latente et la réplication virale reprend en cas d’arrêt du traitement chez toutes les PVVIH.

Atteindre la rémission signifierait pour une PVVIH de vivre sans traitement, avec une charge virale qui resterait indétectable ou très basse, sans risque de transmission du VIH et sans effets négatifs sur sa santé ou sa qualité de vie (c’est-à-dire sans maladies opportunistes ni comorbidités,  etc.). C’est l’objectif des recherches HIV cure. Cependant une charge virale contrôlée ne signifie pas pour autant, pour les PVVIH, une qualité de vie améliorée d’un point de vue professionnel, social et familial ;  la science progresse plus vite que les mentalités

Ces dernières années, les avancées de la recherche ont permis une meilleure compréhension du fonctionnement des réservoirs du VIH (tels que la rate, le cerveau, les organes génitaux, etc.). Ces connaissances récentes, qui viennent renforcer le rôle des   anticorps capables de neutraliser plusieurs souches de virus ont abouti à la mise au point de nouvelles stratégies de recherche sur la rémission dans lesquelles, les IAT occupent une place importante car elles représentent souvent l’unique solution pour évaluer l’efficacité de la stratégie proposée dans le cadre d’un essai Cure.

Arrêter son traitement antirétroviral

Une IAT est donc une pause, sous contrôle médical rapproché, dans le cadre d’un essai clinique, de la prise d’un traitement antirétroviral. Durant cette période, l’équipe de recherche étudie chez la personne participant à l’étude un ensemble de critères cliniques, virologiques et immunologiques jusqu’à une éventuelle remontée de la charge virale.

Il existe différentes modalités et finalités d’IAT mais il est possible d’en retenir 2 principales :

• le time-to-rebound, dont le but est de retarder la remontée de la charge virale pour évaluer l’efficacité du traitement expérimental étudié. Le succès peut alors être estimé en fonction de la durée de l’IAT avant le rebond viral,
• le rebound set point study, dont l’objectif est le contrôle du virus après le rebond viral: un traitement expérimental est administré aux participant.e.s dans le but de stimuler leur système immunitaire. Avec l’arrêt du traitement antirétroviral, les cellules réservoirs s’activent et deviennent à nouveau des cibles potentielles pour le système immunitaire (stratégie dite de choc et destruction “Shock and kill” ou “Kick and kill”).

De nombreuses questions éthiques

Devant la multiplication des essais proposant des IAT, associations de patient.e.s et chercheur.euse.s se sont mobilisé.e.s pour définir et élaborer des recommandations et propositions indispensables pour que les essais puissent se dérouler en minimisant les risques pour les participant.e.s[3] [4] [5] [6] [7] [8] [9]. Car si les bénéfices individuels pour les participant.e.s sont encore peu probables à ce stade de la recherche, les risques sont mesurés mais réels :

• perte des bénéfices du traitement antirétroviral sur la santé,
• apparition de résistances,
• risque de transmission du VIH sans moyen de protection complémentaire/associée (préservatif, PrEP, TPE),
• extension des réservoirs viraux latents.

Une récente étude menée à l’Hôpital universitaire de Barcelone observe que les PVVIH ayant participé à des IAT seraient sur le long terme plus à risque de développer des pathologies graves non-liées au VIH/Sida comme des maladies du foie, des reins et des cancers[10]. Bien que les résultats de cette étude soient à relativiser en raison du faible nombre de personnes incluses (146 participants dans le groupe IAT vs 45 dans le groupe contrôle), sur une période allant de 1999 à 2018, avec des protocoles d’études et d’IAT différents en termes de critères d’inclusion, de durée et de critères de reprise du traitement antirétroviral, il n’en reste pas moins que les IAT en recherche clinique restent particulièrement complexes tant d’un point de vue éthique que dans leur mise en œuvre.

Avis et recommandations internationaux

Parmi les points de vigilance et recommandations émis aussi bien par les chercheur.euse.s que les associations de patient.e.s, on retrouve :

• l’importance de l’information claire et transparente donnée à la personne et de son consentement éclairé,
• la sélection des participant.e.s selon des critères stricts permettant de minimiser les risques de leur participation à l’étude :
• critères d’inclusion : CD4 supérieur à 450 ou 500 pour les IAT longs,
• critères d’exclusion : co-infection hépatite B et C, antécédent d’événement clinique SIDA ou de cancer, maladies du foie, des reins, neurologiques, ou tout autre événement médical susceptible d’entraîner des conséquences graves à long terme.
• la fixation de critères appropriés de reprise du traitement : la remontée de la charge virale et un taux décroissant de CD4. Les seuils de charges virales recommandés varient en fonction des études (pouvant aller jusqu’à 100 000 cp/ml). Quant aux CD4, le Treatment Action Group[11] recommande une reprise du traitement lorsqu’ils passent en dessous de 350 ou lors une baisse de 30% du taux initial,
• le suivi attentif des biomarqueurs, notamment ceux pouvant être prédictifs d’un rebond de la charge virale,
• la durée de l’interruption de traitement. Plusieurs avis conseillent de ne pas dépasser 16 semaines d’IAT^{3 8 10} ,
• l’information aux participant·e·s sur le risque de transmission du VIH et des IST, sur les moyens de prévention disponibles et sur l’utilisation de la PrEP par leur(s) partenaire(s).

Position du Collectif TRT-5 CHV

Forts de notre  expertise, nous reprenons les points de vigilance et recommandations suivantes sur une liste élaborée à partir de discussions avec plusieurs équipes de recherche menant des essais cure actuellement en France[12], d’une recherche bibliographique et après réflexion collective entre nos associations membres.

Une information complète et sincère pour un consentement éclairé

Nous insistons sur l’importance d’être transparent sur les risques physiques, psychologiques et sociaux liés à la participation à ce type de recherche (impact sur la santé, inquiétude de voir sa charge virale remonter, impact sur les pratiques sexuelles, possibilité d’être dans un bras « contrôle » etc.). Dans ce cadre, le processus de recueil du consentement revêt une importance primordiale. Nous conseillons que soit établie à l’usage de l’équipe investigatrice une liste de points spécifiques à aborder avec les participant.e.s (ex. : impact potentiel sur la santé physique, mentale, vie familiale et intime, résultats attendus, etc.). Les notices d’information aux participant.e.s doivent être claires, accessibles et exhaustives.

Certains essais sont proposés à des personnes venant tout juste de découvrir leur séropositivité. Si les essais ANRS OPTIPRIM 1 et 2 ont montré qu’il était possible de proposer la participation à un essai clinique incluant une IAT à ces personnes, celles-ci peuvent se trouver dans un moment de vulnérabilité psychologique particulière. Il appartient aux investigateur.trice.s d’être transparent.e.s sur ce qui peut être attendu de manière réaliste de leur participation à l’essai.

Un suivi raisonnable

Le suivi doit être « rapproché » pendant l’IAT. Bien que contraignantes pour les participant.e.s, la fréquence et l’exhaustivité des analyses réalisées, complétées par des études virologiques et immunologiques nous paraissent un gage de sécurité. Néanmoins, nous recommandons de minimiser les contraintes en proposant par exemple qu’une visite sur 2 se fasse au domicile de la personne, de faciliter les prélèvements en ville, ou d’inclure des tests de contrôle que leur(s) partenaire(s) peuvent réaliser seul.e.s. Une place active des associations lors de l’élaboration du protocole et un accompagnement des participant.e.s durant la durée de l’étude permettront de co-construire des solutions adaptées de suivi.

Nous rappelons que des exigences excessives en termes de suivi (par exemple, bilan toutes les semaines à l’hôpital) sont un véritable frein au recrutement des participant.e.s potentiel.le.s.

Des critères de reprise du traitement antirétroviral bien réfléchis

Si les critères d’inclusion et de non-inclusion semblent faire consensus dans la communauté scientifique et de patient.e.s, la fixation des critères de reprise du traitement ARV reste le point d’attention le plus difficile. En particulier, les conséquences d’une remontée de la charge virale lors d’une IAT reste difficile à évaluer.

Après l’infection par le VIH, traiter le plus tôt possible permet de limiter la constitution de réservoirs cellulaires et de préserver l’immunité. Une reprise de la réplication du virus dans le cadre d’une interruption de traitement pourrait donc être théoriquement dommageable pour la personne.

Néanmoins, un arrêt trop précoce d’IAT et une reprise trop rapide du traitement ARV sur des critères liés à la charge virale pourraient masquer certains profils de personnes « contrôleuses post traitement ». Un premier rebond de la charge virale n’est pas forcément significatif d’un échec de la stratégie visée. Dans un essai proposant une interruption de traitement, on observe usuellement une hausse transitoire de la charge virale chez certain.e.s participant.e.s. Un pic de charge virale avant contrôle de la virémie a été observé chez les rares personnes dont l’organisme arrive à contrôler naturellement le virus (chez les contrôleur.euse.s élites et les contrôleur.euse.s post-traitements)[13]. De plus, des études chez les primates ont également montrés une hausse temporaire de la charge virale avant d’atteindre le contrôle de celle-ci [14].

Les avis sur les seuils de charges virales amenant une reprise du traitement antirétroviral varient en fonction des essais. Il semble y avoir néanmoins un consensus pour que l’IAT soit interrompue après une remontée de la charge virale à 100 000 copies/ml sans condition de durée⁷ ou après 4 mesures hebdomadaires consécutives de charges virale supérieure à 1000 copies/mL sans signe de baisse [15]. De même, le fait que toute mesure élevée de charge virale doit être confirmée par une deuxième mesure avant de prendre une décision fait consensus.

Dans l’attente d’une meilleure compréhension des mécanismes en œuvre, nous engageons les équipes de recherche à faire preuve de lucidité et de responsabilité dans la détermination de ces seuils.

Cependant, nous sommes conscient.e.s que notre propos doit être nuancé au regard de la disponibilité de traitements antirétroviraux de dernière génération capables d’écraser rapidement des charges virales élevées.

Un besoin de données sur des biomarqueurs prédictifs du rebond viral

Si certains résultats semblent montrer que la quantification des réservoirs viraux pourrait servir à prédire l’efficacité des thérapies à atteindre la rémission[16], l’identification des biomarqueurs prédictifs d’activation des réservoirs et de l’échec de certaines stratégies est une priorité pour la recherche HIV Cure[17], non seulement pour faciliter mais aussi améliorer  la prise en charge clinique des PVVIH qui doit  avant tout être personnalisée.

Risque de transmission

Les notions de risque de transmissions pendant une IAT ont été transmises aux participant.e.s et leur(s) partenaire(s). Ainsi que les précautions nécessaires pour y remédier. Ces  précautions ont été pensées et introduites dans le protocole de certains essais, aussi bien dans les critères de non-inclusion (exclusion des personnes pour lesquelles l’utilisation du préservatif et/ou la proposition de PrEP au partenaire sera difficile ou impossible) que dans l’information aux participant.e.s. Le risque potentiel de transmission doit être expliqué, ainsi qu’un rappel sur les moyens de protection existants. L’accès à la PrEP pour la/le(s) partenaire(s) doit être rendu possible si ces derniers le souhaitent.

Bras contrôle

Un bras placebo/contrôle pose toujours certaines questions éthiques. Si ce dispositif peut être dicté par des impératifs de validité de la recherche, il nécessite néanmoins une justification argumentée solide et une information spécifique, facilement accessible et transparente auprès des personnes.

Représentativité dans la recherche HIV cure

En 2015, les femmes représentaient seulement 11% des personnes incluses dans les essais HIV cure^[18]. Pourtant, certains facteurs biologiques, la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux et des facteurs sociaux diffèrent entre hommes cis, femmes cis et femmes trans, ce qui pourraient avoir des conséquences sur l’efficacité d’un traitement curatif. Ces facteurs doivent donc être pris en compte dans l’élaboration des recherches pour que tou.te.s puissent bénéficier au même moment de la rémission si celle-ci devient possible.

Bien qu’il ne soit pas propre à la recherche cure, ce constat s’y trouve accentué. Le collectif mène un plaidoyer actif sur le besoin de représentativité dans la recherche VIH/Sida et peut proposer des solutions concrètes pour favoriser l’inclusion des femmes ou personnes trans (sensibilisation des centres recruteurs, proposition de lieux et horaires de suivi adaptés, des gardes d’enfants, recours à des pair.e.s pour favoriser le recrutement et le maintien dans la recherche, etc.)

Risques liés au SARS-CoV-2

Les données semblent montrer un risque aggravé de développer des formes sévères de la Covid chez les PVVIH avec une charge virale élevée et/ou immunodéprimées. En novembre 2020, le collectif TRT-5 CHV a formulé une position sur les interruptions de traitement antirétroviral dans les essais cliniques[19]. Nous y proposions une série de recommandations qui restent pour certaines toujours d’actualité pour la prévention des risques de contamination des participant.e.s et qui devraient être appliquées si faisable d’un point de vue logistique. Recommandations auxquelles il faut ajouter un schéma vaccinal complet et conforme aux recommandations en vigueur en fonction du profil du/de la participant.e.

Conclusion

Si l’intérêt des recherches cure est évident et la pratique des IAT indispensable, les essais impliquant un arrêt du traitement antirétroviral posent d’importantes questions éthiques et pratiques. Néanmoins, d’une façon générale, si une hypothèse de recherche s’avère juste, on peut s’attendre à un bénéfice direct pour certain.e.s participant.e.s et à une avancée majeure dans la connaissance des mécanismes de contrôle de la réplication du virus tout comme dans la recherche sur la rémission du VIH. En cas d’échec, les données recueillies resteront utiles pour mieux comprendre et évaluer les risques d’une interruption de traitement mais également affiner les protocoles dans les futurs essais cure.

La recherche sur la rémission est suivie très attentivement par la communauté des PVVIH au sein de laquelle elle suscite de grands espoirs. C’est pourquoi nous engageons l’ensemble des acteur.trice.s du public et du privé à continuer leur mobilisation dans ce domaine prometteur tout en les mettant en garde de ne pas tomber dans le piège facile mais dangereux des effets d’annonce.

Bibliographie

[1] L’Innovation, entre espoirs et réalités, 27 septembre 2022, https://www.trt-5.org/programme-de-la-journee-scientifique-2022/

[2] 93 d’après le recensement du Treatment Action Group du 15 septembre 2022, dont 42 en phase II et 7 en phase III-IV, https://www.treatmentactiongroup.org/cure/trials/

[3] https://www.treatmentactiongroup.org/wp-content/uploads/2018/11/community_recs_clinical_research_final.pdf (consulté en octobre 2022)

[4] Henderson G.E., Peay H.L., Kroon E. et al., Ethics of treatment interruption trials in HIV cure research: addressing the conundrum of risk/benefit assessment. J Med Ethics. 2018; 44: 270-276. http://dx.doi.org/10.1136/medethics-2017-104433 (consulté en octobre 2022)

[5] Ghosn J., Delaugère C., Can we avoid treatment interruption studies in the search for an HIV cure ?. AIDS: July 31, 2015 – Volume 29 – Issue 12 – p 1575-1577. http://dx.doi.org/10.1097/QAD.0000000000000763 (consulté en octobre 2022)

[6] Li J. Z.; Smith, Davey M; Mellors, J. W., The need for treatment interruption studies and biomarker identification in the search for an HIV cure, AIDS: July 31, 2015 – Volume 29 – Issue 12 – p 1429-1432. http://dx.doi.org/10.1097/QAD.0000000000000658 (consulté en octobre 2022)

[7] Zheng, L., Tierney, C. & Bosch, R.J., Analytical Treatment Interruption in HIV Trials: Statistical and Study Design Considerations. Curr HIV/AIDS Rep (2021). https://doi.org/10.1007/s11904-021-00569- (consulté en octobre 2021)

[8] Julg B., Dee L., Ananworanich J. et al., Recommendations for analytical antiretroviral treatment interruptions in HIV research trials—report of a consensus meeting, Volume 6,issue 4, E259-E268, Avril 2019. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(19)30052-9 (consulté en octobre 2022)

[9] Joining Forces to Advance HIV Cure Research: A Position Paper On Cure-Directed Clinical Research and Analytical Treatment Interruptions, Including Bill of Rights and Responsibilities For Participants And Study Staff – The BEAT-HIV Community Engagement Group / Version 1.0 (2020)

[10] Richart V. Fernández I. de Lazzari E. et al., High rate of long-term clinical events after ART resumption in HIV-positive patients exposed to antiretroviral therapy interruption, AIDS: August 20, 2021 – Volume – Issue. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000003058 (consulté en octobre 2022)

[11] Le Treatment Action Group (TAG) se définit comme un think Tank communautaire, indépendant et militant et sur les politiques publiques et la recherche

[12] A l’heure actuelle (octobre 2022), trois essais HIV cure impliquant des IAT sont en cours de recrutement en France. Il s’agit d’un essai de preuve de concept sur critère génétique (ANRS 175 RHIVIERA 01) et deux essais de phase II (VRI EHA T02 et ANRS 176 RHIVIERA 02)

[13] Sáez-Cirión A., Bacchus C., Hocqueloux L. et al., ANRS VISCONTI Study Group. Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy ANRS VISCONTI Study. PLoS Pathog. 2013 Mar;9(3):e1003211. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003211 (consulté en octobre 2022)

[14] Borducchi E.N., Cabral C, Stephenson K.E., et al.. Ad26/MVA therapeutic vaccination with TLR7 stimulation in SIV-infected rhesus monkeys. Nature. 2016 Dec 8;540(7632):284-287. https://doi.org/10.1038/nature20583 (consulté en octobre 2022)

[15] Une petite étude incluant 9 personnes ayant participé à un ATI entre 3 à 11 semaines, ayant repris leur traitement antirétroviral après une virémie confirmée à 1000 copie/mL montre que les réservoirs VIH sont stables en taille et diversité 6 mois après la fin de l’ATI.

Salantes D.B., Zheng Y., Mampe F., et al., HIV-1 latent reservoir size and diversity are stable following brief treatment interruption. J Clin Invest. 2018 Jul 2;128(7):3102-3115. https://doi.org/10.1172/JCI120194 http://dx.doi.org/10.1136/medethics-2017-104433 (consulté en octobre 2022)

[16] Li JZ, Etemad B, Ahmed H, Aga E, Bosch RJ, Mellors JW, Kuritzkes DR, Lederman MM, Para M, Gandhi RT. The size of the expressed HIV reservoir predicts timing of viral rebound after treatment interruption. AIDS. 2016 Jan 28;30(3):343-53. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000953. Erratum in: AIDS. 2016 Sep 10;30(14):2259. PMID: 26588174; PMCID: PMC4840470

[17] Deeks, S.G., Archin, N., Cannon, P. et al. Research priorities for an HIV cure: International AIDS Society Global Scientific Strategy 2021. Nat Med 27, 2085–2098 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01590-5 (consulté en octobre 2022)

[18] Joining Forces to Advance HIV Cure Research: A Position Paper On Cure-Directed Clinical Research and Analytical Treatment Interruptions, Including Bill of Rights and Responsibilities For Participants And Study Staff – The BEAT-HIV Community Engagement Group / Version 1.0 (2020). https://beat-hiv.org/wp-content/uploads/2016/09/BEAT-HIV-Position-Paper-FINAL.pdf (consulté en octobre 2022)

[19] https://www.trt-5.org/position-du-trt-5-chv-essais-cliniques-impliquant-une-interruption-du-traitement-antiretroviral-pendant-lepidemie-covid-19/