VIRACEPT, 2 août 2007 : Roche répond au TRT-5

Roche vient de répondre au courrier du TRT-5 concernant Viracept. Ces réponses, qui reprennent en grande partie les affirmations prononcées par Roche à Sydney devant les associations, doivent être confirmées par les autorités de santé Afssaps et EMEA (respectivement agence française et agence européenne du médicament) pour que nous puissions les considérer comme fiables. A ce jour, ni l’Afssaps ni l’EMEA n’ont réagi aux déclarations de Roche. Pourquoi ce silence ?

Roche a répondu à la lettre envoyée par le TRT-5 au début du mois de juillet concernant le Viracept. Le courrier de réponse original figure dans la marge de cette page ; il est téléchargeable (en anglais).

Nous en avons traduit les principaux éléments que nous publions ci-dessous.

Ce courrier reprend en grande partie les déclarations faites par Roche à Sydney.

A ce jour, ces déclarations n’ont généré aucune réaction publique des agences sanitaires, qu’il s’agisse de l’agence française Afssaps, ou de l’agence européenne EMEA.

Le TRT-5 souhaite que celles-ci s’expriment rapidement sur les affirmations de Roche. Ces affirmations sont :

– La contamination maximale par EMS n’aurait finalement pas dépassé 920 ppm sur le produit fini. Roche fait donc un calcul de l’exposition maximale à l’EMS pour un patient de 50 kg, qui mène à un taux d’exposition de 0,06 mg/kg sur 3 mois. Ce calcul est-il fiable ?

– Roche fait l’hypothèse, à partir d’études chez l’animal, que l’EMS possède une dose-seuil toxique. Au-delà de cette dose, l’EMS provoque des cancers ; en deçà de cette dose, les mécanismes de réparation de l’ADN naturellement présents au sein de notre organisme fonctionneraient, et bloqueraient la toxicité potentielle de l’EMS. Roche affirme que les patients n’ont jamais pu être exposés à des doses supérieures à la dose-seuil toxique, mais seulement à des doses très inférieures. Est-ce fiable ?

– A Sydney, Roche a oralement déclaré que la poudre de Viracept n’avait jamais connu des taux d’EMS supérieurs à 1,4 ppm : est-ce vrai ? Pourquoi n’est-ce pas écrit dans le courrier de réponse de Roche ? Pourquoi n’est-ce pas annoncé par les agences sanitaires ?

– Roche affirme avoir terminé l’analyse de tous ses lots de produits finis. Ils seraient donc en mesure de nous dire combien de lots contaminés ont été distribués en France, et avec quelle contamination d’EMS correspondante. A Sydney, Roche n’a pas été en mesure de répondre à cette question. Ils ne le font pas plus dans le courrier joint. Nous continuons donc à poser ces mêmes questions : quelle est la proportion de lots de Viracept contaminés distribués en France sur le total des médicaments Viracept mis à disposition dans ce pays ? Combien de lots, à quels niveaux de contamination, quand ? Roche, et les agences sanitaires qui ont ces données à disposition, doivent le plus rapidement possible rendre ces informations publiques.

– Enfin, à Sydney, Roche a décrit le mécanisme qui semblerait à l’origine de la contamination par EMS. Si cela explique la contamination forte de 2007, il est plus difficile de comprendre d’où viennent les contaminations inférieures mais réelles, observées durant les années précédentes. Surtout, il est beaucoup plus difficile de comprendre comment les contrôles effectués en 2001 (lire ci-dessous), à la demande des autorités, n’ont pas permis de détecter le problème. Cette version des faits est-elle fiable ? Si oui, cela signifie que les contrôles diligentés par l’EMEA ne sont, eux, pas du tout fiables. Que va-t-on faire pour changer cela ?

Nous traduisons / reproduisons ci-après les principaux éléments d’informations contenus dans la lettre de Roche.

Les éléments de réponse de Roche : Traduction de la lettre du 2 août 2007 de Jennifer Edge-Dallas

Concernant la contamination et les contrôles de qualité

TRT-5 : Quelles sont les procédures habituelles de contrôle de qualité de fabrication dans vos usines ?

Roche : Roche se conforme aux critères de qualité les plus stricts, et fabrique ses médicaments en conformité avec les exigences des « Bonnes pratiques de fabrication » (Good Manufacturing Practices).

TRT-5 : La détection de défauts organoleptiques tels que l’odeur, l’aspect, la couleur ne sont-ils pas prévus avant libération des lots ?

Roche : Le contrôle de l’aspect des comprimés fait partie des contrôles avant libération du produit. En revanche, le contrôle de l’odeur ne fait pas partie des vérifications de routine.

TRT-5 : Avez-vous établi la liste des lots contaminés ? Quelles sont leurs dates de sortie d’usine, leurs numéros ? Quelle proportion de lots représentent-ils sur le total de votre production ?

Roche : Roche a établi une liste des lots de produits finis avec les niveaux d’EMS correspondants. Comme ce travail vient d’être achevé, Roche n’est pas en mesure de fournir les chiffres demandés. Dès que ces calculs seront faits, nous en informerons les groupes de patients et les ONG.

TRT-5 : Quelles sont les doses d’EMS trouvées lors du contrôle dans les différents lots incriminés (dose maximale par comprimé/dose moyenne par comprimé d’un même flacon de traitement mensuel) ?

Roche :
– Taux maximum d’EMS trouvé dans les comprimés : 920 ppm.
– Durée maximale, pour un même patient, de traitement par Viracept contaminé avec des taux élevés d’EMS : 3 mois
– Dose journalière maximale d’EMS ingérée par une personne : 2,8 mg ou 0,06 mg/kg (en prenant comme base de calcul une dose quotidienne de nelfinavir base de 2,92 g pour un patient pesant 50 kg).
L’exposition journalière calculée ainsi est considérablement inférieure aux niveaux de doses entraînant les effets génotoxiques de l’EMS chez l’animal (étude en administration unique).

TRT-5 : Etes-vous en mesure d’établir la traçabilité des lots contaminés ?

Roche : Nous venons d’achever l’analyse des lots de produits finis, et nous savons dans quels pays ont été envoyés les produits fortement contaminés. En revanche, une fois qu’un médicament est distribué dans un pays et dispensé aux patients, il n’est pas possible de dire quel patient a reçu quel produit.

TRT-5 : Quid de l’Invirase® : le procédé de fabrication inclut-il également des alkyl mesylates ? Si oui, quels contrôles avez-vous effectués? Risque-t-on la même contamination ?

Roche : L’Invirase est en effet un mésylate, mais il est fabriqué sur une ligne de production différente de Viracept avec un procédé différent. Des analyses de lots d’Invirase ont été réalisées sans qu’on y retrouve d’EMS en quantité anormale.

TRT-5 : La présence de l’EMS est tolérée à moins d’1 ppm dans votre procédé de fabrication. En avez-vous précisé la présence et la quantité lors du dépôt des demandes d’ATU et d’AMM ? A quand remonte la dernière définition de présence et de quantité, réalisée lors des tests qualité de routine avant libération des lots de Viracept® ? Combien de recherches de contamination par des doses non conformes d’EMS, et à quelles fréquences, ont été prévues par vos normes de fabrication ? Combien d’entre elles ont-elles été réalisées ? S’agit-il de contrôles sur dossiers, ou des analyses de lots ont-elles été effectuées ? A quelle fréquence ? A quelles dates ?

Roche : Au moment de l’obtention de l’AMM du Viracept en 1998, le procédé de fabrication était considéré comme sécurisé et robuste, et les analyses de mesure des niveaux d’EMS ne faisaient pas partie des contrôles demandés. Néanmoins, en 2001, à la demande des autorités qui se préoccupaient des sels de mésylate, Roche a réalisé plusieurs tests qui ont révélé la présence de taux très bas d’EMS (inférieurs à 0,5 ppm). En conséquence, il n’a pas, à cette date, été décidé d’inclure les analyses d’EMS dans les contrôles de qualité. Evidemment, à partir de maintenant, la mesure des niveaux d’EMS sera incluse dans les améliorations apportées au procédé de fabrication du Viracept.

Concernant l’EMS

TRT-5 : Certains communiqués mentionnent des effets carcinogènes, mutagènes et tératogènes. Qu’en est-il ?

Roche : L’IARC (pour International Agency on Cancer) classe l’EMS dans le groupe des carcinogènes de type 2B (effets carcinogènes possibles chez l’homme sans données cliniques chez l’humain ; les données sont considérées comme suffisantes chez l’animal pour éviter toute exposition à l’homme). L’EMS réagit directement avec l’ADN et les protéines, et provoque des réactions d’alkylation.
Contrairement à d’autres agents alkylants, il semblerait que l’EMS présente une « dose-seuil » : en deçà de cette dose, l’EMS ne provoquerait pas de dégâts sur l’ADN ni de mutations. Cette donnée vient des études chez l’animal et des tests en laboratoire. Roche conduit actuellement des études complémentaires chez l’animal pour confirmer cette information.

TRT-5 : Des études ont été effectuées sur le rat. Pouvez-vous nous indiquer la nature des études réalisées avec précision (dose absorbée, modalités d’administration, nombre d’animaux concernés, etc.) ? Quels sont précisément les effets observés ? Quelles sont leurs fréquences ? Les effets mentionnés sont-ils liés à l’EMS seul ou à une synergie avec d’autres molécules ? A la suite de combien d’administrations apparaissent-ils ? Ces effets sont-ils dose-dépendants ?

Roche : En annexe à ce courrier, vous trouverez une bibliographie relative à l’EMS. Et outre, nous vous apportons les principaux éléments du rapport des experts en toxicologie sollicités par Roche. Ces experts ont analysé les publications relatives à l’EMS et à son éventuelle toxicité chez l’homme :
– L’évaluation formelle d’un risque carcinogène est difficile.

• Il y a peu d’études de carcinogénicité de très bonne qualité.
• On ne connaît pas de spécificité d’organes ou de tumeurs à l’EMS.
  – La plupart des études avec l’EMS réalisées chez l’animal l’ont été avec des administrations par injection intrapéritonéale.
• Les doses entre 33 mg/kg et 372 mg/kg (essais à dose unique ou à 3 doses, à intervalle d’une semaine) ont induit des tumeurs au niveau de plusieurs organes (cerveau, rein, poumon).
• Ces doses sont bien plus élevées que les doses calculées d’exposition maximale possible chez l’homme.
  – Deux études de court terme, où l’EMS était administré aux rats sous forme de solution buvable (eau contenant de l’EMS), ont été réalisées.
• Des tumeurs mammaires ont été observées chez les souris exposées pendant 3 mois à cette eau contaminée. L’exposition à l’EMS durant ces études est estimée à 40 mg/kg.
  – La cinétique non linéaire de l’EMS suggère qu’il existe un seuil sous lequel les mécanismes de réparation naturels de l’ADN parviennent à contrôler les possibles effets mutagènes de l’EMS.
• Ce seuil serait beaucoup plus élevé que l’exposition maximale à laquelle les patients ont pu être exposés dans le cas du Viracept. Roche va cependant faire des études complémentaires pour explorer cet effet dose.
  – Nous n’avons pas trouvé de donnée concernant une synergie possible de l’EMS avec d’autres produits.

TRT-5 : Combien d’études et sur quels types d’animaux, incluant des femelles gestantes, des nouveaux-nés et des jeunes allez-vous lancer, et quand comptez-vous rendre disponibles les résultats ?

Roche : Nous allons conduire deux études supplémentaires chez l’animal pour mieux explorer l’effet-seuil de l’EMS. Ces études seront conduites chez la souris saine. Elles débuteront en août, et les résultats devraient être disponibles d’ici la fin de l’année 2007.
D’après la littérature, nous savons que la dose seuil associée à l’observation de malformations de naissance est estimée à 100 mg/kg (dose unique). Cette dose est 1500 fois plus élevée que la dose maximale d’exposition calculée pour les patients sous Viracept. En conséquence, nous n’avons pas prévu de conduire de nouvelles études sur des femelles gestantes, des animaux nouveaux-nés ou jeunes.

TRT-5 : Que savez-vous de la stabilité de l’EMS ? Les quantités retrouvées lors des analyses ultérieures correspondent-elles aux quantités absorbées par les patients ?

Roche : Il n’y a pas de raison de croire que les niveaux d’EMS diminuent dans le médicament au cours du temps, durant le stockage habituel. Nous en déduisons que la quantité d’EMS aujourd’hui détectée dans les lots de Viracept correspond à ce que les patients ont pu recevoir en réalité. Des tests de stabilité des comprimés de Viracept ont été débutés.

Quant aux engagements vis-à-vis des patients

TRT-5 : Une déclaration en date du 22 juin dernier, de Mr William Burns, évoque un suivi des patients qui ont pris ce traitement. Pouvez-vous nous préciser la façon dont vous pourrez tenir registre de ces personnes, ainsi que la nature du suivi dont elles bénéficieront ? Quels sont vos engagements vis-à-vis de ces personnes ?

Roche : Roche travaille actuellement avec les autorités réglementaires et des experts indépendants à l’établissement de deux registres de patients ayant pris du Viracept. Les protocoles ont été soumis aux autorités de santé et plusieurs réunions ont été menées pour déterminer le meilleur moyen de mettre en place et de gérer ces registres. Des informations détaillées sur les registres seront rendues publiques dès que celles-ci auront été validées par les autorités de santé. Les registres incluront :
– les femmes qui ont pris du Viracept durant leur grossesse et les enfants qui ont été exposés in utero ou qui ont été directement traités par Viracept ;
– les patients qui ont été exposés aux taux les plus élevés d’EMS, c’est-à-dire aux Viracept issus des lots de matière brute contenant plus de 1000 ppm d’EMS.

En plus, en France, l’Afssaps a demandé à tous les services hospitaliers et les médecins en libéral d’identifier les patients ayant pris du Viracept depuis la date de mise sur le marché du médicament. Ils ont aussi demandé aux médecins d’identifier les personnes ayant été exposées au Viracept dans le cadre d’un traitement post-exposition et les enfants exposés in utero, qu’ils soient ou pas infectés par le VIH.

TRT-5 : Concernant des personnes ne pouvant, pour diverses raisons, utiliser d’autre inhibiteur de protéase que le nelfinavir, envisagez-vous la possibilité de fournir gratuitement ce traitement de fabrication Pfizer ou Cipla ?

Roche : Comme vous le savez, le traitement pour un patient donné relève d’un choix individualisé, adapté aux besoins du patient. Dans un cadre de traitement aussi complexe, et même dans les pays pauvres, il n’est pas éthiquement et médicalement possible pour Roche de fournir une seule option de remplacement aux patients.
Roche est en discussion avec Pfizer afin de permettre une mise à disposition du Viracept produit par Pfizer dans les pays couverts normalement par Roche. Comme le procédé de fabrication de Pfizer n’est pas « reconnu » par les autorités dans les pays concernés, il y a un certain nombre de questions à traiter avant que cette mise à disposition soit possible.
Lorsque nous serons en position de refournir Viracept, notre produit sera à nouveau disponible dans les mêmes conditions tarifaires.

TRT-5 : Quelles sont vos intentions concernant l’éventuelle reprise de production de Viracept® dans vos usines ?

Roche : Roche souhaite re-produire du Viracept le plus vite possible. Nous sommes en discussion avec les autorités de santé pour lever l’interdiction de mise sur le marché ; nous travaillons à la remise en route des lignes de production et à la validation du nouveau procédé de fabrication. Nous avons eu plusieurs rencontres avec l’EMEA concernant l’autorisation de mise sur le marché. Nous préparons actuellement tous les éléments nécessaires concernant la validation du procédé de fabrication, éléments que nous présenterons lors d’une réunion en septembre à l’EMEA.

TRT-5 : Dans les pays du Sud, et notamment en Afrique, quelles dispositions envisagez-vous de prendre pour que les personnes soient correctement informées et puissent bénéficier gratuitement d’un réel changement adapté de molécules le plus vite possible ?

Roche : Bien que n’ayant pas de filiale dans tous les pays d’Afrique, nous avons mis en place un groupe de travail mobilisé sur le rappel. Roche travaille avec les ONG fournissant du Viracept (achat auprès de Roche) ; ces ONG ont été informées du rappel, de la nécessité de remplacer le Viracept, et de la mise en place des registres de patients. Roche organisera prochainement une réunion avec les ONG pour discuter plus en détail des registres et de leur possible application dans les pays à faibles ressources. Ces ONG ont également été informées de l’engagement de Roche de rembourser les coûts et dépenses liés au rappel, telles les consultations supplémentaires, les coûts de mise en place des registres, etc.

TRT-5 : Quelles compensations avez-vous prévues pour les personnes victimes ?

Roche : Roche prendra en charge les coûts raisonnables et les dépenses liés au rappel.

Commentaires généraux sur le courrier du TRT-5

Vitesse de réaction de Roche

Roche : Nous avons agi dans l’intérêt du bien-être des patients pendant toute la procédure de rappel. Dans les 24 H suivant la confirmation de présence d’EMS dans certaines formulations de Viracept, nous avions informé les autorités de santé et initié un rappel international de toutes les médications Viracept.
Dans les 48 H, nous avions écrit aux médecins, pharmaciens, grossistes et ONG se fournissant en Viracept chez Roche. Dans le même temps, nous avions également contacté de nombreux groupes communautaires de patients. Dès qu’elles ont été disponibles, des informations complémentaires ont été partagées avec les autorités de santé, les médecins, les professionnels de santé de tout ordre, les associations de patients, les ONG…
Il est important de noter que de nombreuses investigations, qui ont ensuite permis une meilleure connaissance et compréhension du problème, ont été mises en route au moment du rappel. Par exemple, nos scientifiques avaient besoin de temps pour analyser tous les lots de matière brute afin de déterminer quels étaient les pays ayant reçu du Viracept contenant les taux les plus élevés d’EMS. Evidemment, cette analyse devait être complète et précise.

Fabrication de Roche

Roche : Roche prend très au sérieux cette faille dans un procédé de production d’un de ses médicaments. Nous nous conformons aux contrôles de qualité les plus stricts sur nos sites de production, et nous avons donc lancé une révision globale de toutes les procédures en place dans nos usines afin d’être en mesure de garantir qu’aucun autre médicament ne présente un risque de contamination par EMS. Nous avons ainsi pu déterminer que ce n’était pas le cas : aucun autre médicament produit par Roche ne présente ce risque.
En concertation avec les autorités de santé, nous revalidons actuellement le procédé de fabrication du Viracept afin de regagner une autorisation de mise sur le marché.

Risques induits par l’exposition à l’EMS

Roche : Roche est très soucieux du bien-être des patients traités par ses médicaments. En se basant sur les données disponibles concernant l’EMS, Roche estime que le risque pour les patients ayant pris du Viracept contaminé est bas. Cela repose sur les calculs d’exposition maximale effectués, calculs qui montrent que l’exposition éventuelle chez l’homme n’a jamais atteint le seuil de dose considérée comme toxique chez l’animal. Roche conduit actuellement des études complémentaires chez l’animal pour mieux comprendre cet effet dose de l’EMS.

Gestion du rappel en Afrique

Roche : Nous comprenons les difficultés de la prise en charge médicale en Afrique. Nous n’avons pas de filiale dans tous les pays d’Afrique ; nous avons mis en place un groupe de travail mobilisé sur le rappel du Viracept. Les personnes de ce groupe comprennent parfaitement les besoins des professionnels de santé, des patients et des gouvernements de ces pays. Nous tenons à vous rassurer sur le fait que nous avons informé les ONG et les gouvernements des pays africains dans les mêmes délais que les autorités de santé européennes et des autres régions.
En Afrique, la fourniture du Viracept passe généralement par les ONG et des canaux de distribution privés ; nous avons travaillé de manière appliquée avec tous ces acteurs sur le rappel du Viracept. Par exemple, dans les 48 H suivant le rappel, nous avions informé tous les distributeurs qui nous achètent du Viracept de la procédure de rappel (arrêt de délivrance du produit, renvoi des médicaments à Bâle). Nous travaillons également avec les gouvernements des pays d’Afrique francophone et anglophone à la mise en place des registres et nous collecterons les mêmes informations dans ces pays qu’en Europe et dans le reste du monde. Les ONG et les autres distributeurs seront remboursés pour tous les coûts « raisonnables » liés au rappel. Cela inclut les coûts de collecte/ renvoi du Viracept, les visites supplémentaires chez le médecin, et de destruction des Viracept retournés.

Documents joints